发布时间：2022-03-23 13:20:22

　　近年来，免疫检查点抑制剂在晚期胃食管癌中取得了很大的进步。从CheckMate 649研究[Janjigian et al Lancet 2021]开始，PD-1抗体正在改变晚期胃食管癌的国际治疗标准和治疗指南。CheckMate 649研究是一项三臂研究，其中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组由于安全问题被提前终止，它与单纯化疗组相比并未提高生存率。而奥沙利铂为基础的化疗联合对比不联合纳武利尤单抗，其无论在PD-L1 CPS ≥5人群还是全部随机人群中，总体生存时间（OS）和无进展生存时间（PFS）联合纳武利尤单抗都显示出阳性结果。基于这个结果，去年4月美国FDA批准了纳武利尤单抗联合化疗用于转移性胃、胃食管交界处和食管腺癌，而且不论 PD-L1表达状态。但是CPS ＜5人群数据公布显示化疗联合对比不联合纳武利尤单抗的OS的风险比（HR）只有0.94。去年10月欧洲EMA只批准CPS ≥5的人群一线化疗联合纳武利尤单抗，目前这是很大的一个争议点。另一项完全在中国进行ORIENT-16研究[Xu et al ESMO 2021]，同样是以奥沙利铂为基础的化疗联合对比不联合信迪利单抗，在CPS ≥5以及全部随机患者中OS和PFS也达到了阳性结果。ATTRACTION-4研究[Boku et al Ann Oncol 2019]是另一项在韩国、日本和台湾亚洲患者进行的随机III期研究，还是奥沙利铂为基础化疗联合纳武利尤单抗对比安慰剂。虽然在全体随机人群中，主要研究终点PFS取得显著改善，但是OS两组并没有显一步定痛丹虫草鹿骨丸著不同。这可能与安慰剂组有更多患者进入后线治疗，特别是更多的交叉到免疫治疗组有关。KEYNOTE-062研究[Shitara et al JAMA Oncol 2020]是关于帕博利珠单抗的三臂研究，其中化疗联合对比不联合帕博利珠单抗，令人惊讶的是不仅在CPS ≥1甚至在≥10的人群均未见联合帕博利珠单抗对生存时间的显著。对这个阴性结果有非常多的推测，例如是否化疗使用顺铂没有奥沙利铂免疫原性死亡，是否是安慰剂组更多进入后续治疗的影响等可能性。还有一种猜测是是否是因为食管胃交界处腺癌对帕博利珠单抗疗效较差照成的。KEYNOTE-590研究[Sun et al Lancet 2021]包括了食管/食管胃交界处的鳞癌（约占3/4）和腺癌（约占1/4）。研究总体是阳性结果，但是腺癌的HR为 0.74，95%CI的上限为 1.02，并没有达到显著改善。但其实KEYNOTE-590研究中腺癌和鳞癌的获益度是相似的（鳞癌HR为0.72），并且CPS ≥10人群获益更多。同样，美国FDA批准帕博利珠单抗用于食管/食管胃交界处鳞癌和腺癌，无论CPS表达情况，而欧洲EMA仅批准用于CPS ≥10人群。在HER-2阳性领域，正在进行KEYNOTE-811的III期研究[虫草鹿骨丸正品旗舰店Janjigian et al Nature 2021]第一次中期分析显示，在化疗联合曲妥珠单抗中加入帕博利珠单抗显著提高了客观有效率。仅基于此，美国FDA就批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗。在晚期食管鳞癌方面，首先基于KEYNOTE-181[Kojima et al J Clin Oncol 2020]、ATTRACTION-3[Kato et al Lancet Oncol 2019]、ESCORT[Huang et al Lancet Oncol 2020]和RATIONALE 302[Shen et al ASCO 虫草鹿骨丸的功效是什么2021]的四项III期随机对照研究，相比化疗，单药PD-1抗体非常一致显示出生存获益。这确定了PD-1单抗取代化疗成为晚期食管鳞癌二线标准治疗方案。在一线研究中，前面提到的KEYNOTE-590（3/4食管鳞癌患者）无论在全体随机人群还是CPS≥10人群中均显示出帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗显著提高PFS和OS。在CheckMate 648研究[Chau et al ASCO 2021]的三臂研究中，化疗联合对比不联合纳武利尤单抗，无论TPS ≥1或全部随机人群，纳武利尤单抗均显著改善了OS和PFS。中国的另外三项研究，包括ESCORT-1st的卡瑞丽珠单抗[Luo et al JAMA 2021]，ORIENT-15的信迪利单抗[Shen et al ESMO 2021]，以及JUPITER-06的特瑞普利单抗[Xu et al ESMO 2021]均非常一致的显示在一线化疗中联合PD-1抗体的生存期获益。因此，化疗联合PD-1单抗以成为食管鳞癌的标准一线治疗方案。也正因此，PD-1单抗二线的地位又需要重新定位和思考。在CheckMate 648的无化疗组与CheckMate 649中的腺癌不同，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗尽管在治疗的最初6个月，生存获益较化疗相比有所下降，但总体生存率却显著虫草鹿骨丸10元一盒 改善。因此在那些不能耐受化疗而且肿瘤负荷小的人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗是一个可选项。虽然免疫治疗在晚期胃食管癌中已经看到了疗效，但是单药的疗效还是有限的。联合可以提高生存率，但是我们应该如何富集患者，如何选择正确的联合药物，何种治疗顺序更加合理都需要进一步探索。更好的去理解免疫生物学，理解免疫治疗的耐药机制和克服耐药性也是非常重要的领域。